Chapitre VIII

Traitement de la drépanocytose

I. - INTRODUCTION

La drépanocytose nécessite une prise en charge thérapeutique continue et ce, idéalement, dès la connaissance du diagnostic. Ce suivi, associé à une surveillance biologique et radiologique régulières garantit aux malades une longévité ainsi qu'un confort de vie acceptables.

Le malade drépanocytaire est considéré dans deux situations:

• un état de base: celui du patient anémique mais cliniquement asymptomatique.
• un état de crise: celui du malade souffrant.

Une bonne gestion médicale de l'état de base peut permettre d'espacer les épisodes critiques. La crise drépanocytaire, même sous une apparence clinique initiale banale, peut par suite engager le pronostic fonctionnel ou vital par la survenue inopinée d'une complication aigu majeure. Le risque létal est important jusqu'à l'âge de 6 ans, lié à une susceptibilité aux infections graves et au risque de choc anémique par séquestration splénique aiguë.

II. - LE DRÉPANOCYTAIRE À L'ÉTAT DE BASE

Le suivi du malade asymptomatique comporte des visites mensuelles jusqu'à l'âge de un an, bimensuelles jusqu'à 3 ans et trimestrielles au-delà (voire semestriel dans les formes lés plus favorables) [6].
Au cours de ces visites des mesures de type préventif sont entreprises associant examens cliniques et investigations paracliniques (biologiques et radiologiques), avec surveillance et mise à jour d'un carnet médical.

1. - L'examen clinique

L' examen vérifie un certain nombre de points, à savoir:

• l'évolution du poids et de la taille: l'enfant drépanocytaire est susceptible de présenter un retard staturo-pondéral plus ou moins marqué, du fait de l'évolution naturelle de la maladie dépendant de la qualité de vie (niveau socio-économique plus ou moins élevé avec des carences alimentaires plus ou moins marquées).
   
• l'existence ou non d'une grosse rate: la taille initiale sert de référence pour le suivi clinique ultérieur,
   
• l'état d'hydratation ainsi qu'un apport adéquat en sel, surtout pendant les saisons de grande chaleur.
   
• l'évaluation de l'état nutritionnel par le dépistage d'une carence protidique ou vitaminique (A, D, E, K, B6 et folates).

2. - Le traitement préventif

• la pénicillinothérapie continue est indiquée jusqu'à l'âge de 5 ans environ, compte tenu du risque pneumococcique important dans cette tranche d'âge.
   
• les carences vitaminiques: elles ne sont pas obligatoires, mais assez fréquentes chez les drépanocytaires, sans qu'on ait pu en élucider le mécanisme. Ces carences ne reflètent pas nécessairement les apports [68]. Aussi la supplémentassions en vitamines est-elle nécessaire à titre préventif, et encore plus dans les situations de carence confirmée. C'est du reste souvent le cas dans les pays en voie de développement, ainsi que dans les milieux sociaux défavorisés. Habituellement les enfants reçoivent une dose mensuelle de 50 mg de Lederfoline®, car la carence en acide folique, comme nous l'avons vu, peut être à l'origine d'une crise aplasique.

3. - Le carnet médical

• le calendrier vaccinal: il doit comporter les vaccins habituels (diphtérie, coqueluche, tétanos, hémophilus, typhus, méningocoques A et B et poliomyélite), mais aussi les vaccins anti-hépatitiques et anti-hémophilus; le vaccin anti-pneumococcique est administré à 18 mois suivi d'un rappel à 3 ans; les vaccins anti-hépatitiques A et B (deux impacts à 1 mois d'intervalle avec rappel à 6 mois). Il s'agit donc ici d'un programme vaccinal le plus élargi possible.
   
• les contre-indications médicamenteuses, notamment une allergie à la pénicilline.
   
• l'historique clinique avec mention "des épisodes infectieux, hématologiques, séquelles d'infarctus osseux, la fréquence des crises antérieures et leur degré de sévérité.
   
• les antécédents familiaux avec généalogie et sévérité de la maladie dans la famille.
   
• le dépistage du paludisme chez les enfants ayant séjourné en zone d'endémie palustre, ainsi que la prévention du paludisme chez l'enfant retournant en pays d'endémie.

4. - Les examens complémentaires

4.1. - Biologie de base

• taux d'Hb, VGM, CCMH, réticulocytes, frottis sanguin, leucocytes et plaquettes,
• électrophorèse de l'hémoglobine, activité du glucose-6-phosphodéshydrogénase (G6-PD),
• ionogramme sanguin, ferritinémie, urée et créatininémie, bilan hépatocellulaire,
• groupe sanguin et phénotype complet, recherche d'agglutinines irrégulières, tests de Coombs,
• la sérologie des agents microbiens susceptibles d'influencer péjorativement l'évolution d'une crise drépanocytaire (CMV, mycoplasme, parvovirus B19). Les drépanocytaires ont une vocation aux échanges transfusionnels répétés ou sont vus en période post-transfusionnelle. Ils sont donc exposés au risque de contamination iatrogène par les virus des l'hépatites A, B et C, ainsi qu'au virus de l'immuno-déficience humaine. D'où la nécessité du contrôle sérologique spécifiques réguliers de ces sérologies virales.

4.2. - Examens radiologiques

• dès 5 ans (ou avant si symptômes): échographies hépato-biliaires et cardiaques, électrocardiogramme.
• radiographies des hanches et des épaules, panoramique dentaire et radiographie des sinus.
• examen ophtalmologique: fond d'œil et angiographie rétinienne.

III. - LE DRÉPANOCYTAIRE EN PHASE CRITIQUE

1. - Crise hyperalgique non compliquée

Le traitement de cette phase vise à la réduction des facteurs déclenchants reconnus: les infections, l'hypoxémie et l'acidose. L'hydratation et l'usage des antalgiques sont les bases du traitement de la crise hyperalgique non compliquée.

• l'hydratation: par voie orale ou parentérale, elle doit s'ajuster de façon à maintenir le poids en crise à celui de l'état basal et sous surveillance de la tension artérielle.
• les antalgiques: Les antalgiques sont utilisés de façon graduée en tenant compte de l'âge pour les classes thérapeutiques (Tab. 8).
• à part, l'exsanguino-transfusion: indiquée dans les douleurs rebelles et mal supportées excédant 48 heures.

Tab. 8. - Utilisation des antalgiques. [7]

Antalgiques dans la crise douloureuse en administration régulière toutes les 3 à 6 heures
Palier1 per os ou IV	Paracétamol: 40 à 60 mg/kg/j. Acide acétylsalicylique: 50 à 80 mg/kg/j.
Palier 2	Dextropropoxyphène 50 à 80 mg/kg/j (per os). Fénoprofène (Nalgésic®) 25 à 30 mg/kg/j (per os). Codéine 2 à 5 mg/kg/j après 5 ans.
Palier 3	Fortal® 2mg/kg/j (per os). Nalbuphine (Nubain®) 1,2 mg/kg/j en IV
Palier 4	Elixir de morphine, sirop à 5% : 0,5 à. 1 mg/.kg/j. Moscontin®: 0,5 à 1 mg/kg/j (per os) Chlorhydrate de morphine (SC): 0,15 à 0,3 mg/kg par injection Associations:      à un anxiolytique: Tranxène® 1 mg/kg/j                            à un antispasmodique.

2. - La situation critique grave

2.1. - Les crises de déglobulisation

• la crise anémique: on parle de crise anémique lorsque le taux d'hémoglobine chute à moins de 6 g/dl. Elle traduit soit une aggravation de l'hyperhémolyse, soit à un arrêt une «panne» de la production médullaire (érythroblastopénie), due à un agent viral (parvovirus B19, cytomégalovirus) ou à une carence aiguë en folates.
   
• la séquestration splénique aiguë: il s'agit d'une situation d'urgence extrême. Leur traitement repose sur la correction du choc et la transfusion sanguine en urgence, suivies à distance par la discussion d'une splénectomie.

2.2. - Les états septiques

Ils nécessitent une antibiothérapie d'abord empirique fondée sur les symptômes cliniques puis guidée par la bactériologie. Les méningites et les septicémies à pneumocoque requièrent un traitement urgent en raison de leur gravité (20 à 40 % de la mortalité avant 10 ans) [7]; l'importance de la fièvre (>39°) impose une ponction lombaire et des hémocultures, puis la prescription d'une antibiothérapie à large spectre type céphalosporine de deuxième génération associée selon le tableau clinique, à une transfusion.

2.3. - Le tableau chirurgical abdominal urgent

La crise appendiculaire ou une cholécystite posent le difficile problème du diagnostic différentiel avec la crise vaso-occlusive.

3. - Les accidents ischémiques gaves

De localisation cérébrale ou organique, ils relèvent surtout du traitement par échange transfusionnel, suivi si possible d'une allogreffe de moelle osseuse géno-identique.

IV. - CONCLUSION

Les moyens thérapeutiques actuellement employés sont à visée symptomatique: ils minimisent l'intensité des crises et permettent de juguler les complications aiguës qui survenant au décours de ces crises. Ces thérapeutiques n'ont pas pour vocation de corriger l'anomalie drépanocytaire fondamentale, à savoir les défauts morphologiques du globule rouge, la nature même et la quantité de l'hémoglobine mutée S et enfin la qualité de l'hématopoïèse médullaire.

Des voies nouvelles existent néanmoins dans ce sens et pour la plupart au stade d'essais. Ce sont les perspectives thérapeutiques de la drépanocytose.

      

Chapitre IX

Les perspectives thérapeutiques de la drépanocytose

I. - INTRODUCTION

L'absence actuelle de traitement spécifique à visée curative pour la drépanocytose a provoqué le développement de nombreuses approches expérimentales.

Ces approches nouvelles s'orientent dans plusieurs directions et visent à:

• modifier qualitativement la médullopoïèse, par des greffes,
   
• diminuer la polymérisation de l'hémoglobine S, en exploitant les effets collatéraux de produits cytostatiques (hydroxyurée, azacytidine),
   
• inhiber l'agrégation érythrocytaire au niveau de la microcirculation, grâce aux vasodilatateurs et à de nouvelles molécules qui augmentent l'affinité de l'HbS pour l'oxygène et inhibent sa polymérisation in vivo,
   
• modifier le fonctionnement des gènes afin d'augmenter la synthèse de chaînes normales de globine (thérapie génique),
   
• empêcher la déshydratation des hématies drépanocytaires par des agents actifs sur les canaux de transfert ionique.

II . - LES APPROCHES EXPÉRIMMENTALES [12, 59]

1. – Les greffes

1.1. - Transplantation de cellules hématopoïétiques

Les risques d'une transplantation médullaire contrebalancent les avantages escomptés. Aussi la réserve-t-on aux patients présentant une forme sévère de la maladie, avec des complications parfois mortelles ou laissant des séquelles majeures (cas des accidents vasculaires cérébraux).

La vie de cette catégorie de malades est rendue pénible par la fréquence des crises douloureuses et c'est pour eux que la transplantation médullaire est plus facilement admise, sous réserve de la disponibilité d'un donneur compatible, géno-identique.

1.2. - Greffe utilisant le sang du cordon

Elle est déjà utilisée avec succès chez des enfants atteints de la maladie de Fanconi, avec donc l'espoir d'une extension possible aux drépanocytaires, à partir du sang de cordon congelé venant d'une fratrie HLA compatible.

1.3. - Greffe hématopoïétique in utero

La technique utilise des cellules hépatiques fœtales. Deux essais en France dans le traitement in utero de la β thalassémie n'ont pas donné de résultat optimiste (un décès et une transfusion à la naissance).

2. – Les modulateurs de l’hémoglobine fœtale

L'effet modérateur de l'hémoglobine F sur la symptomatologie drépanocytaire est bien connu. On peut donc espérer, par la stimulation de l'expression de cette hémoglobine, remplacer l'hémoglobine adulte anormale (S dans le cas de la drépanocytose) ou déficitaire (bêta-thalassémie).

L'hydroxyurée (Hydrea®) est habituellement utilisée dans le traitement des syndromes myéloprolifératifs. C'est un agent cytostatique qui agit en freinant la synthèse de l'ADN, avec un effet aplasiant sur la moelle. Collatéralement, l'hydroxyurée active les cellules souches dotées d'une capacité accrue dans la synthèse des chaînes de g-globine, et donc de l'hémoglobine fœtale.

Cet effet n'est pas observé chez tous les sujets. Cela suggère l'hypothèse d'un déterminisme génétique rendant plus aptes certains malades que d'autres (répondeurs et non répondeurs) à laisser apparaître la stimulation de la synthèse des chaînes de y-globine. Chez les sujets répondeurs, on note bien une amélioration clinique et une diminution de l'anémie, moyennant des posologies voisines du seuil toxique de l'hydroxyurée. Ces essais thérapeutiques n'ont jusqu'à présent concerné que le drépanocytaire adulte.

En France, un accord est intervenu (1992), sur un essai intitulé «Protocole de traitement des enfants drépanocytaires par l'hydroxyurée». Le contact que nous avons en janvier 1995 avec la coordination de cette étude nous fournit des informations aussi réservées que précises: le même protocole est actuellement mené aux Etats-Unis (sur 10 cas) et en France (sur 28 cas). Les études en sont aux expertises préliminaires, qui cherchent à confirmer dans un premier temps l'augmentation de la production de l'hémoglobine F sous l'effet de l'hydroxyurée. Ensuite, seulement, interviendra l'étude de cette augmentation sur un seul symptôme, à savoir la crise douloureuse drépanocytaire. Nous avons donc été invité à ne pas considérer pour l'heure l'hydroxyurée comme un traitement de la drépanocytose chez 1'enfant.

Une autre voie de recherche tente de supposer que l'association de l'hydroxyurée à un facteur de croissance hématopoïétique (l'érythropoïétine humaine recombinante) puisse augmenter la synthèse d'hémoglobine fœtale. Les essais se sont montrés encourageants chez le singe rhésus (Katthi et col., 1987). Chez l'homme, aucune différence n'a été observée, comparativement au traitement par l'hydroxyurée seule [36].

3. – Les agents antidrépanocytaires agissant sur l’hémoglobine

Un seul agent antidrépanocytaire est en cours d'essais cliniques. C'est le 12C79 ou BW12C (Lab. Burrough Wellcome). Cette molécule se fixe sur l'extrémité azotée (-NH₂) des chaînes alpha de l'hémoglobine et augmente l'affinité des hématies drépanocytaires pour l'oxygène, les rendant moins aptes à falciformer.

L'indication espérée de cette médication sera de traiter les crises vaso-occlusives après leur installation. Prévu pour une administration parentérale intraveineuse, le 12C79 se fixe de façon réversible sur le globule rouge. L'augmentation de l'affinité de cette molécule pour l'oxygène laisse prévoir le risque d'une polyglobulie secondaire qui viendrait obérer les problèmes rhéologiques de la physiologie drépanocytaire.

4. – Les agents antidrépanocytaires à action membranaire

La sévérité du syndrome drépanocytaire est liée à la quantité d'hémoglobine S polymérisable. Or cette quantité augmente par effet de concentration lorsque le globule rouge drépanocytaire se déshydrate du fait de ses altérations membranaires: en situation de falciformation, l'hématie drépanocytaire perd de l'eau et des ions potassium et voit augmenter sa perméabilité aux ions Ca²⁺. Ces ions activent un transporteur du potassium qui favorise la fuite hydro-potassique (canal Gardons), ce qui aggrave la déshydratation globulaire. Les antagonistes calciques freinent in vitro la déshydratation globulaire.

Il apparaît aussi que lorsque le globule rouge S est piégé en milieu acide, la baisse du pH active un autre transporteur du K⁺, présent dans les réticulocytes et absent des globules rouges du sujet normal, alors qu'il reste actif chez les porteurs d'hémoglobines S et C.

L'inhibition de ce transporteur par le DIOA [(dihydroindenyl)oxy] freine (toujours in vitro) la déshydratation du globule rouge, ce qui ouvre une perspective supplémentaire dans le traitement de la crise vaso-occlusive chez les drépanocytaires S/S et S/C.

5. – Les autres voies nouvelles

5.1. - Agir sur les conséquences vasculaires de la crise

Les lésions tissulaires secondaires à l'occlusion vasculaire engendrent des réactions de défense et de réparation de type inflammatoire. Ces mécanismes réactionnels peuvent être pharmacologiquement modulés pour limiter la lésion et prévenir les réactions qui produisent à distance d'autres foyers de vaso-occlusion.

5.2. - La thérapie génique

Dans le cadre de la drépanocytose, il s'agit d'introduire dans la cellule souche hématopoïétique un gène b de globine normal ou modifié pour diluer et inhiber par son activité la polymérisation de l'HbS.

      

Chapitre X

Conclusion

Initialement circonscrite à l’Afrique et aux pays de grande migration noire, la drépanocytose s’étend actuellement au monde entier, en raison des migrations devenues plus faciles et du mélange cuturel.

En zone d'endémie, cette maladie occasionne une mortalité infantile élevée en raison de ses interactions avec la pathologie infectieuse, mais aussi à cause du manque de moyens médicaux que connaissent ces pays.

En l'absence d'un traitement et d'un suivi médical réguliers, les drépanocytaires n'atteignent que rarement l'âge adulte. Les thérapeutiques actuellement opposées à cette maladie sont à visée symptomatique: elles diminuent la fréquence des crises douloureuses et des complications aiguës, en apportant aux malades un confort de vie acceptable. L'amélioration de leur longévité laisse malheureusement apparaître des complications organiques dégénératives dues à l'anémie et aux thromboses répétées.

De nombreuses perspectives thérapeutiques sont en cours d'étude dont l'ambition est de corriger les troubles à l'origine de la symptomatologie drépanocytaire. En attendant, nous avons pu mesurer l'efficacité des traitements actuellement proposés sur l'évolution de la drépanocytose avec cette conséquence essentielle qui est l'amélioration de la longévité des malades drépanocytaires.

      

SOMMAIRE | HISTORIQUE | RAPPELS | ÉPIDÉMIOLOGIE |ÉTUDE CLINIQUE | DIAGNOSTIC POSITIF DE LA DRÉPANOCYTOSE | DIAGNOSTIC ANTE ET NÉONATAL | TRAITEMENT DE LA DRÉPANOCYTOSE | LES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES DE LA DRÉPANOCYTOSE | CONCLUSION | BIBLIOGRAPHIE

 Viré monté